A peine Spider-Man 3 sorti et battant des records que les infos sur le quatrième volet fusent à grande vitesse. D'après de sources très sûres, les méchants qui devraient être présents seront
Carnage et
Lezard. En effet, dans le troisième volet, on voit le Dr Connors qui étudie un morceau de symbiote dont on ne sait pas ce qu'il devient. Et bien, ce petit morceau de symbiote deviendra Carnage, l'un des adversaires les plus coriaces et terrifiants de l'homme araignée.
Le Dr Connors va enfin devenir quand à lui le Lézard. Peter Parker doit à chaque confrontation avec le lézard faire appel à ses connaissances en physique et en chimie car c'est un adversaire très coriace et en plus il sait que Connors est cet animal.
La Chatte Noire pourrait également être de la partie, mais cela n'est pas sûr du tout.